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干细胞NSCs的来源和诱导分化

  干细胞NSCs的来源和诱导分化


  用于SCI移植研究的NSCs主要来源有两种。


  第一种通过改变分化成熟的体细胞的基因表达,使其去分化而重新获得神经系统细胞的分化潜能。


  诱导去分化的方法包括病毒、siRNA或质粒转染介导的基因重组、细胞因子直接诱导等。


  如将人皮肤成纤维细胞离体培养后通过病毒载体转染Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc基因,可以获得iPSCs[3]。


  获得的iPSCs在转化生长因子β(transforming growthfactor-β,TGF-β)、骨形成蛋白(bone morphogeneticprotein,BMP)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor,FGF)及Wnt的作用下向NSCs分化[4]。


  目前iPSCs的培养技术日趋简化、成熟并且实现商业化生产用于基础研究(如566RSC,Neuralstem公司)。


  由于从iPSCs获得的NSCs最初具备脑和脊髓组织的分化潜能,为了使NSCs更加有利于SCI的修复,需要使其脊髓化(caudalization)。


  维甲酸(retinoic acid,RA)被学者们广泛用于诱导NSCs向脊髓组织分化[4],从而提高SCI移植的治疗效果。


  进一步的研究发现,RA、FGF8及Wnts等细胞因子联合作用能诱导NSCs分化得更加接近脊髓背-腹侧组织分布[5]。


  NSCs的另一个主要来源是胚胎的中枢神经组织,因此又分成脑(rostral)和脊髓(caudal)源性NSCs。


  前者获取较后者容易,且细胞数量多。


  但是,Kumamaru对比研究发现,大量的皮质脊髓束(corticospinal tract,CST)能再生进入脊髓源性的NSCs,而不能在脑源性NSCs移植物中再生。


  此外,脊髓源性的NSCs移植后更容易模拟发育过程中脊髓组织的再生过程,修复损伤灶[6]。


  因此,脊髓源性NSCs对SCI的修复有更好的前景。


  Robinson等[7]将扩增和诱导分化脊髓源性NSCs的营养因子从9种(BDNF、NT-3、GDNF、IGF-1、bFGF、EGF、VEGF、PDGF、HGF、MDL)简化为4种(BDNF、bFGF、VEGF和MDL),并取得了相近的效果,优化了移植条件,提高了移植的可操作性。