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Ficolin-2/A在体内发挥抗肿瘤效应及其激活免疫细胞机制的研究

  Ficolin-2/A在体内发挥抗肿瘤效应及其激活免疫细胞机制的研究


  研究背景:人类血清中的ficolin是一组寡聚体凝集素,它的结构与甘露糖结合凝集素(Mannose-binding lectin,MBL)和Clq非常相似,且在宿主抵抗微生物感染第一道防线中扮演重要角色。


  目前,有三种ficolins在人体内被发现,分别是L-ficolin/P35(FCN2 or ficolin-2),M-ficolin(FCN1 or ficolin-1)和H-ficolin/Hakata antigen(FCN3 or ficolin-3)。


  在小鼠体内,也有两种ficolins被发现,分别是ficolin-A和ficolin-B。


  小鼠的ficolin-A对应人的ficolin-2,它们主要都是由肝脏合成和分泌到外周循环系统中。


  Ficolin-2是由胶原样结构域(collagen-likeregion,CLR)和纤维蛋白原样结构域(fibrinogen-like domain,FBG)组成。


  Ficolin-2的FBG可以结合糖分子。


  很多疾病存在ficolins的异常表达,例如病毒感染和结核杆菌感染。


  且ficolins可以结合病毒和细菌的糖蛋白来抑制病毒和细菌的感染。


  最近有文献报道,ficolin-3可以通过补体凝集素途径直接杀伤肿瘤细胞。


  然而,ficolin-2联合免疫细胞在肿瘤发生发展中的作用仍然有很多未知。


  目的:研究免疫介导的ficolin-2在结肠癌和肺癌中的抗肿瘤作用,并探究其作用机制。


  方法:用夹心ELISA的方法比较肿瘤病人与健康人血清中ficolin-2蛋白浓度的差异;通过建立小鼠荷瘤模型和不同免疫细胞去除小鼠荷瘤模型,研究ficolin-2抗肿瘤效应以及涉及的免疫细胞;流式细胞仪检测ficolin与细胞的结合能力;用ELISA方法检测ficolin蛋白刺激巨噬细胞细胞因子的表达;用Transwell方法检测ficolin刺激巨噬细胞分泌的细胞因子对于肿瘤细胞生长的影响;用RT-PCR方法检测ficolin对巨噬细胞分型的影响;混合淋巴细胞(MLR)反应检测ficolin-2刺激APCs对CD8+T细胞增殖和杀伤能力的影响;Western Blotting检测ficolin-AKO小鼠脾脏与肝脏Wnt肿瘤信号通路各分子的表达。


  结果:肿瘤病人血清中ficolin-2含量明显低于健康人;Ficolin-2/A能明显抑制荷瘤小鼠背部肿瘤的生长,且增加肿瘤组织中浸润的Ml型巨噬细胞和CD8+T细胞;当去除荷瘤小鼠体内早期巨噬细胞和CD8+T细胞后,ficolin-2/A的抗肿瘤作用消失;Ficolin-2/A蛋白能在体外结合CT26细胞、Lewis细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞;Ficolin-2促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化;Ficolin-2蛋白通过刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放细胞因子来抑制肿瘤细胞的生长,当阻断巨噬细胞IL-6、IFN-γ和TNF-α的分泌时,ficolin-2的肿瘤抑制能力下降;Ficolin-2可以通过促进巨噬细胞和树突状细胞的活化进而促进CD8+T细胞的增殖和活化;Ficolin-2通过与巨噬细胞表面TLR4的结合来发挥抗肿瘤作用;Ficolin-A基因敲除小鼠高水平表达Wnt、β-catenin和Cyclin D1分子。


  结论:多种肿瘤病人血清中的ficolin-2蛋白水平明显低于正常健康人。


  Ficolin-2/A具有抗肿瘤作用,且该过程依赖早期巨噬细胞和CD8+T细胞。


  Ficolin-2通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞分化,刺激巨噬细胞释放细胞因子来抑制肿瘤细胞生长;Ficolin-2通过增加巨噬细胞和DC细胞的抗原提呈能力,进而促进抗原特异性CD8+T细胞的增殖和杀伤能力;Ficolin-2通过与巨噬细胞表面TLR4受体的结合来发挥抗肿瘤作用。


  Ficolin-2/A可能通过抑制Wnt信号通路的活化来发挥抗肿瘤作用。


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