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免疫细胞递送纳米金刚石--多聚甘油--阿霉素复合物调控脑胶质瘤的免疫微环境

  免疫细胞递送纳米金刚石--多聚甘油--阿霉素复合物调控脑胶质瘤的免疫微环境


  脑胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是成人中最常见的脑部原发恶性肿瘤,预后差,致死率高。


  化疗是GBM治疗的重要方式之一,但由于血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)存在,化疗药物很难抵达GBM发挥效应,因此向GBM递送药物是GBM治疗的重要问题。


  同时,GBM所处的免疫抑制微环境是抑制免疫系统活化、引起肿瘤细胞抵抗治疗、促进GBM发生发展的主要因素。


  重塑GBM免疫微环境是其免疫治疗的重要策略。


  另一方面,血液中大量的炎性细胞可跨越BBB趋化至GBM免疫微环境中。


  大量抑制性免疫细胞(肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage,TAM)与树突状细胞(Dendritic cell,DC))在GBM中浸润以及效应淋巴细胞浸润不足与GBM的恶化密切相关。


  因此,利用GBM相关的免疫细胞递送药物调控GBM免疫微环境是抗GBM的重要思路。


  本课题组前期构建了纳米金刚石-多聚甘油-阿霉素复合物(Nanodiamond-polyglycerol-doxorubicin composites,Nano-DOX),并利用单核细胞将其递送至GBM刺激其产生大量损伤相关分子模式(Damage associated molecular patterns,DAMPs)。


  DAMPs能够作为佐剂诱导免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death,ICD)并活化免疫细胞。


  基于此,我们推测:GBM免疫微环境中主要的免疫细胞(TAM及DC)能够作为主动载体递送Nano-DOX至GBM并调控其免疫微环境。


  本课题通过体内和体外研究对上述假设进行了论证。


  研究结果表明:1)相比游离型阿霉素(Doxorubicin,DOX),TAM及DC可以耐受并荷载Nano-DOX。


  2)TAM及DC可作为主动载体递送Nano-DOX至GBM并损伤GBM细胞(GBM cell,GC)诱导ICD效应。


  3)Nano-DOX可通过作用于GC,将TAM由免疫抑制、促肿瘤的M2表型转变为免疫兴奋、抗肿瘤的M1表型。


  4)Nano-DOX可通过作用于GC,激活DC驱动的、淋巴细胞介导的抗GBM免疫应答,并发挥抗肿瘤作用。


  5)Nano-DOX通过诱导自噬刺激GC的免疫原性,促进GC释放抗原及内源性的佐剂DAMPs并活化DC。


  综上所述,本研究证明了TAM及DC可向GBM递送Nano-DOX并通过诱导ICD效应刺激GC的免疫原性从而调控GBM的免疫微环境。


  并揭示了诱导自噬是Nano-DOX刺激GC免疫原性的重要机制。


  本研究为重塑肿瘤免疫抑制微环境及抗肿瘤免疫治疗提供了具有应用前景的新思路和手段。


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