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感染小鼠免疫细胞表面TIM-3分子的差异表达及生物学效应研究

  弓形虫、疟原虫感染小鼠免疫细胞表面TIM-3分子的差异表达及生物学效应研究


  T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(T-cell immunoglobulin and mucin domain 3,TIM-3),是一种免疫球蛋白和粘蛋白结构域家族中的细胞表面分子,常被称为免疫检查点受体和免疫衰竭标志物,在肿瘤以及一些寄生虫如日本血吸虫、疟原虫等多种寄生虫的免疫逃避进程中均发挥了重要作用。


  在寄生虫感染过程中,机体的免疫状态与感染的寄生虫的毒力密切相关,且已有的研究表明不同毒力寄生虫感染诱导宿主产生的免疫反应不同。


  本课题组前期研究显示,在日本血吸虫感染过程中,小鼠关键免疫细胞表面TIM-3的表达升高,并诱导宿主Th2偏向的免疫反应;我们的研究还发现在恶性疟原虫感染的患者和伯氏疟原虫感染小鼠的体内,关键免疫细胞表面TIM-3表达也升高。


  然而,对于不同毒力寄生虫诱导宿主免疫细胞表面TIM-3表达及产生的免疫应答水平的差异仍不清楚,且TIM-3在被寄生虫感染小鼠中的生物学效应仍有待进一步研究。


  因此,本研究在课题组前期工作基础上,选取了两种专性细胞内寄生的顶复门原虫—弓形虫和疟原虫为研究对象,对不同毒力疟原虫、弓形虫感染过程中宿主免疫细胞TIM-3的表达情况、其诱导宿主免疫应答的能力及其在抗病和发病机制中的意义进行了研究。


  疟原虫主要寄生于红细胞内,而弓形虫主要寄生于有核细胞,两者感染宿主后均会在宿主的免疫系统中触发一系列信号和级联反应,从而有利于宿主控制寄生虫感染。


  疟原虫感染常会引起患者周期性寒热发作,伴有头痛、恶心等症状,严重者可危及生命。


  与疟原虫不同,弓形虫感染免疫正常的宿主后,通常会由速殖子逐渐转化为缓殖子,形成包囊以逃避免疫系统的破坏,最终在宿主体内长期寄生,甚至伴随其一生,只有在宿主免疫系统低下或遭受破坏时才会造成致命损害。


  这些都有可能与TIM-3的表达导致宿主免疫衰竭相关。


  已有的研究结果表明,抗疟原虫或弓形虫免疫反应及基于此设计的疫苗和药物可以有效地控制寄生虫的感染,甚至在某些情况下预防寄生虫感染。


  因此,本课题对TIM-3进行的一系列研究有望为抗疟药物靶标的选择、慢性弓形虫病的治疗及为揭示弓形虫在宿主体内的长期寄生机制提供一定的理论依据。


  本课题首先利用流式细胞术检测了感染不同毒力疟原虫、弓形虫感染小鼠主要免疫细胞群及其表面TIM-3的变化。


  在对疟原虫进行的研究中发现,TIM-3在感染伯氏疟原虫ANKA株小鼠脾脏和外周血T细胞上的表达水平高于感染伯氏疟原虫NK65株和ΔP.b Tat D株的小鼠,同时,TIM-3在感染伯氏疟原虫小鼠脾脏和外周血T细胞表面表达的增加,伴随着这些细胞频率的降低。


  在对弓形虫进行的研究中发现,TIM-3在感染弓形虫RH株的小鼠脾脏和外周血T细胞表面的表达高于感染弓形虫ME49株的小鼠,同时,TIM-3在感染弓形虫小鼠脾脏T细胞表面的表达增加,伴随这些细胞频率的降低。


  体外研究发现,用抗TIM-3抗体阻断TIM-3信号通路可抑制淋巴细胞的早期凋亡。


  因此,强毒力寄生虫诱导宿主产生高水平的TIM-3,且淋巴细胞上的TIM-3的升高表达对细胞介导的抗寄生虫感染免疫具有负调节作用。


  为检测不同毒力寄生虫诱导宿主产生细胞因子水平的差异,本课题利用细胞因子微球检测技术(Cytometric Bead Array,CBA)检测了小鼠血清中细胞因子的分泌水平,结果显示,在感染伯氏疟原虫小鼠血清中,白细胞介素(Interleukin,IL)-2、IL-4、IL-6、IL-22、干扰素(interferon,IFN)-γ和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α急剧升高,且除IL-22外,在感染伯氏疟原虫NK65株小鼠血清中分泌最多。


  在感染弓形虫小鼠血清中,IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12p70、IL-22、IL-17A和IL-5的产生水平显著升高,且感染弓形虫ME49株的小鼠比感染RH株的小鼠对TNF-α、IL-17A、IL-12p70和IL-22的诱导能力更强。


  即感染强毒株寄生虫小鼠血清中部分细胞因子的分泌水平更高。


  为了进一步研究TIM-3的生物学效应,本课题用α-乳糖(Gal-9的拮抗剂)进行体内TIM-3/Gal-9信号阻断试验,结果在感染疟原虫小鼠体内,α-乳糖无明显保护作用,反而诱导了伯氏疟原虫感染小鼠中另一种免疫抑制分子—含免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)及ITIM结构域的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)的代偿性升高表达。


  在感染弓形虫小鼠体内,α-乳糖也无明显保护作用,这可能和小鼠体内的不可逆转的淋巴细胞的衰竭状态有关。


  在肿瘤的免疫治疗中,针对单一靶点进行的治疗往往也不能取得较好效果,所以以上结果提示我们,在对抗寄生虫病的过程中,针对多靶点进行治疗有可能会取得较好效果。


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