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iPSC细胞的应用

  iPSC细胞的应用:


  iPSC为研究人类视网膜退行性疾病提供了一个独特的工具,包括青光眼等以RGC为靶点的视神经疾病。


  由于RGC连接眼睛和大脑之间视觉信息的传递,它们的退化会导致视力丧失,最终导致失明。


  在过去,动物模型如猫、狗、鸡、猪,特别是啮齿动物,被用来研究一些视网膜疾病相关的致病机制,使我们对疾病的许多关键方面有了更多了解[30],但有时由于物种之间的差异使得在临床环境下移植到人类身上时会失败[31。


  例如,老鼠是夜间活动的动物,它们的视网膜主要由视杆细胞组成,光感受器仅含有少量的视锥细胞(所有光感受器的3%),这与人类视网膜存在显著差异。


  并且,人类的眼睛在许多方面都是独一无二的,例如密集斑点和三原色的组成。


  因此,并不是所有的疾病和药物反应都能在动物模型中得到充分反映。


  iPSC行生的RGC模型是筛选能够改善疾病药物高度相关的,与在动物模型上的测试相比,在临床上具有更高的成功潜力。


  以人类来源的疾病模型发展,可以产生和研究患者特有的细胞。


  许多基于hPSC的RGC变性的遗传模型,例如青光眼变性在过去几年中已经发展起来[32,包括Six6、TANK结合激酶1(TBK1)和视神经磷酸酶(OPTN)的突变,这些都与家族性正常眼压性青光眼(NTG)的发病有关。


  Six6因其在眼睛发育和形态发生中的作用而广为人知,尽管这种转录因子的突变也被认为会导致NTG的发生[35]。


  来自Six6错义突变患者的hPSC产生神经节细胞和视网膜细胞的效率低下,关键发育基因的表达减少和表达失调[34]。


  此外,Six6错义突变患者RGC表现出严重的发育、形态和电生理缺陷,轴突生长减少,轴突引导分子表达不足。


  此外,Six6错义突变的RGC表现出明显更高的活化caspase-3水平。


  据推测,Six6中的这种错义突变会导致RGC发育缺陷,这可能会使这些RGC在成年后面临更高的退化风险。


  这些研究结果为开发新的视网膜退行性疾病治疗方法提供了更多的思路,如果使用得当,基于PSC的视网膜模型对于深入了解许多疾病方面是有益的。


  从患者来源的人iPSC生成个性化视网膜细胞也为个性化药物治疗提供了新的可能性。


  hPSC定向分化的RGC也为大规模的药物筛选提供了大量细胞,然后可以特异性地针对RGC来评估化合物对疾病的疗效。  


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