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探讨含溴结构域抑制剂对肺癌反应T细胞的免疫调节

  探讨含溴结构域抑制剂对肺癌反应T细胞的免疫调节作用


  肺癌为全球癌症死亡之首因,因其难以诊断的特性,使得许多病人确诊时皆已为癌症转移阶段,此时化学疗法或放射线治疗的效果十分有限。


  过去许多研究证实,肿瘤旁边常有许多白血球浸润,尤其是CD8+ T细胞,这些白血球对於肿瘤的治疗具有关键性的影响。


  因长期接受肿瘤抗原刺激,多数肿瘤浸润淋巴球 (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) 处於耗竭 (exhausted) 状态,分泌较少的细胞激素、表现较多的抑制性免疫检查点 (immune checkpoints),以及遇到刺激时呈现低下的分化能力。


  失去功能的耗竭CD8 T细胞 (Exhausted T cell, TEX) 最终无法有效的清除癌细胞。


  免疫检查点阻抗疗法 (Immune checkpoint blockade therapy, ICB) 即是利用阻抗免疫检查点以降低免疫负调控反应,增加T细胞对癌细胞的毒杀能力。


  免疫检查点阻抗疗法并非对每一位患者都有良好的治疗效果。


  近年的研究指出,耗竭T细胞存在多样性,可区分为先驱耗竭T细胞 (progenitor TEX)及末端耗竭T细胞 (terminally TEX),其中前驱耗竭T细胞虽表现高量的免疫检查点,依然具有高度分化的能力,并且对免疫检查点阻抗疗法的反应较良好。


  然而,研究发现,使用免疫检查点阻抗疗法後,耗竭T细胞虽然短暂恢复功能,但无法回复成记忆T细胞 (memory T cells) 或功能T细胞的表观遗传基因体 (epigenetic landscapes)。


  因此,我们假设表观遗传药物可藉由重整表观遗传调控的方式改善T细胞的功能。


  实验室先前的研究中,透过药物筛选,从145个表观遗传药物中,发现含溴结构域抑制剂 (bromodomain inhibitors, BETi),可以提升健康人的周边血液中CD4及CD8 T细胞的多功能性 (T cell polyfunctionality)。


  接续先前的研究,我的研究目标是进一步探讨含溴结构域抑制剂对於肺癌中失能性T细胞 (dysfunctional T cell) 的免疫调控并进行功能性实验,我利用肺癌病人恶性胸水 (malignant pleural effusions, MPE)来进行研究,恶性胸水内含有肺癌细胞与免疫细胞,适合用来研究肿瘤微环境内的细胞交互作用。


  首先,我们使用与耗竭T细胞有关的转录因子—Eomes及T-bet来评估胸水中T细胞的免疫功能,发现虽然胸水内部份T细胞处於活化的状态,可分泌细胞激素并有高度的分化能力,但是末端耗竭T细胞占所有T细胞的比例明显较健康受试者高,我们并发现含溴结构域抑制剂可提升胸水中CD8与CD4 T 细胞的多功能性、降低免疫检查点的表现量、并增加CD8 T细胞的比例。


  此外,含溴结构域抑制剂可增加恶性胸水中先驱耗竭T细胞 (progenitor exhausted T cell),同时减少末端耗竭T细胞。


  我们更进一步将含溴结构域抑制剂应用在动物实验上。


  我们使用小鼠之同源原位肺癌模型,等肿瘤生成後,使用低剂量的含溴结构域抑制剂JQ1治疗四周,发现JQ1显着抑制肿瘤的生长并提升小鼠的存活率。


  综合上述体外细胞与活体动物实验结果,我们证明含溴结构域抑制剂对於耗竭T细胞的具有免疫调控的作用,并可有效的抑制老鼠肿瘤。


  未来可运用於开发新的免疫疗法,造福更多肺癌病人。


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