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纳米载体递送核酸药物用于干预免疫细胞功能的研究

  纳米载体递送核酸药物用于干预免疫细胞功能的研究


  恶性肿瘤是世界上威胁人类健康的主要疾病之一。


  越来越多的证据显示,恶性肿瘤具有复杂的微环境,其中包括肿瘤细胞和各种类型的免疫细胞等。


  肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是多数癌症类型中肿瘤浸润性免疫细胞的重要部分。


  TAM由Ly6Chi的循环单核细胞分化产生,并在肿瘤进展、血管生成、转移、免疫抑制和治疗抗性中扮演着重要的角色。


  干预单核细胞向肿瘤组织募集的关键信号传导途径如CCL2-CCR2是对肿瘤微环境调控和癌症治疗最有希望的途径之一。


  针对单核细胞免疫功能干预和治疗的一个关键问题是如何有效的将治疗剂递送到单核细胞中。


  研究表明,纳米载体的表面特性会显著影响其与免疫细胞的相互作用。


  通过调控纳米载体的特性可以改善其干预免疫细胞功能的能力并提高治疗效果。


  在本项目中,我们系统地研究了纳米载体的表面电位与其在体内单核细胞中的生物分布之间的关系,筛选并鉴定出适合单核细胞靶向的递送系统。


  结果显示,与中性纳米颗粒相比,阳离子脂质辅助的纳米颗粒更倾向于被单核细胞摄取。


  进一步我们证明,包裹CCR2小干扰RNA(siRNA)的阳离子纳米颗粒(CNP/siCCR2)可以更有效地改变免疫抑制的肿瘤微环境,并在原位小鼠乳腺癌模型中表现出优异的抗肿瘤效果。


  器官移植是治疗终末期器官衰竭的唯一有效方法,然而,该方法一直受到免疫排斥反应的困扰。


  免疫排斥主要是由T细胞介导的细胞免疫反应所引起的。


  树突状细胞(DC)是专职的抗原提呈细胞,通过提呈抗原激活T细胞反应。


  阻断DC中的共刺激信号分子CD40可以抑制T细胞活化并诱导移植耐受。


  在本项目中,为了减轻移植排斥反应,我们制备了Cas9 mRNA(mCas9)和靶向共刺激分子CD40的向导RNA(gCD40),并将其包裹在阳离子脂质辅助的纳米颗粒(CLAN)中。


  实验发现,CLAN可以在体外和体内有效地将mCas9/gCD40递送至DC,并对CD40基因产生编辑。


  静脉注射CLANmCas9/gCD40到急性小鼠皮肤移植模型后,CLANmCas9/gCD40介导的CD40基因的敲除能显著地抑制T细胞活化,从而减少移植物的损伤并延长移植物的存活时间。


  这一部分工作提供了一种利用携带CRISPR/Cas9系统的纳米颗粒在体内干预DC功能从而减轻移植排斥的治疗策略。


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