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真是讽刺:免疫细胞的行为竟然会抑制免疫治疗的效果

  真是讽刺:免疫细胞的行为竟然会抑制免疫治疗的效果

  原创 article精选师 生命新知 2018-09-13

  


  ▲图片来源:pixabay.com

  美国密歇根大学医学院的Maj等人发现,氧化应激能够控制肿瘤中调节性T细胞(regulatory T cell,Treg cell)的凋亡、抑制剂活性及PD-L1阻滞剂的耐药。该研究结果刊登在《自然•免疫学》杂志上。

  目前已经对CD4+Foxp3+Treg细胞在稳态和多种疾病模型中的发育、转化、稳定性、调控机制进行了广泛研究。Treg细胞被募集至肿瘤微环境中,并可抑制针对肿瘤相关抗原(TAA)的自发性T细胞免疫,以及抑制免疫疗法诱导和主动免疫接种诱导的抗肿瘤免疫。然而,Treg细胞在代谢异常的肿瘤微环境中的表现仍然未知。

  为了解决这个问题,研究人员观察了Treg细胞在人类卵巢癌和数种小鼠肿瘤的微环境中的表型和功能性质,并研究了代谢在调控Treg细胞生物学行为中的作用和机制。研究显示,肿瘤Treg细胞会经历凋亡,而这种凋亡的Treg细胞会破坏自发的和PD-L1阻滞介导的抗肿瘤T细胞免疫。生化和功能分析表明,腺苷(而不是典型的抑制因子,如PD-L1、CTLA-4、TGF-β、IL-35和IL-10)有助于凋亡Treg细胞介导的免疫抑制。在机制上,凋亡Treg细胞通过CD39和CD73释放大量ATP并将其转化为腺苷,并通过腺苷和A2A途径介导免疫抑制。Treg细胞凋亡是由于其NRF2相关的弱抗氧化系统,以及在肿瘤微环境中对游离氧的的高度易感性。因此,这些数据支持了一种模型:肿瘤Treg细胞通过氧化应激导致的意外死亡来维持和放大其抑制能力。该研究表明,氧化途径是控制Treg细胞行为的代谢检查点,并影响了靶向癌症检查点疗法的疗效。

  活着的Treg细胞可抑制抗肿瘤免疫,然而,死亡的Treg细胞也可介导免疫抑制。凋亡Treg细胞介导的免疫抑制可能是Treg细胞在癌症中的主要作用方式。氧化应激引发的Treg细胞凋亡是肿瘤微环境中一种新的肿瘤免疫逃避机。靶向肿瘤的代谢是肿瘤治疗的一种潜在治疗策略。

  参考文献:Nature Immunology 2017;18:1332-1341


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