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肿瘤的免疫治疗,免疫细胞因子与过继治疗

  肿瘤的免疫治疗,免疫细胞因子与过继治疗

  原创 乐和新医 清华细胞治疗 2018-02-28

  

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  概述:

  近年来肿瘤的治疗已取得长足进步,手术、放疗和化疗为肿瘤治疗的三大模式。这些治疗方法基本都是着眼于直接杀伤肿瘤细胞,常难彻底消灭肿瘤细胞,又易损伤正常组织。特别是伤害在机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫系统,尤其是免疫细胞。

  在通常情况下肿瘤与机体防御之间处于动态平衡,这种动态平衡的失调导致肿瘤细胞的增殖与播散,通过调整宿主防御机制至正常水平,有可能控制肿瘤的生长乃至消退。肿瘤的生物治疗即是指应用现代生物技术及其生物产品(核酸、蛋白质、多肽、多糖、小分子化合物、细胞、组织等),通过免疫、神经内分泌、基因表达、血管生成等环节调节机体自身的生物学反应,从而直接或间接抑制肿瘤或减轻治疗相关不良反应。其特征表现为不仅通过基因重组获得大量生物制剂,而且其生物学效应包括免疫、神经和内分泌整个调节系统。

  其抗肿瘤机制包括:

  1.增强宿主的防御机制效应,降低荷瘤宿主的免疫抑制,以提高对癌瘤的免疫应答能力

  2.投予天然的或基因重组的生物活性物质,以增强宿主的防御机制

  3.修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应

  4.促进肿瘤细胞的分化、成熟,使之正常化

  5.减轻放疗、化疗不良反应,增强宿主的耐受力

  在现代细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学生物医学工程学等理论研究的深入和生物工程技术飞速发展的推动下,以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗日益受到重视,显示良好的应用前景,已成为肿瘤治疗的第四模式。

  生物治疗涵盖的领域越来越广,目前肿瘤生物治疗的范畴主要包括以下几个方面;细胞因子、免疫细胞过继治疗、单克隆抗体肿瘤疫苗、基因治疗、抗肿瘤血管生成、内分泌治疗、细胞凋亡与诱导分化、组织与干细胞移植等。

  本章主要讨论细胞因子、免疫细胞过继治疗、基因治疗等方面。单克隆抗体、肿瘤疫苗、抗肿瘤血管生成的内容另章讨论。

  肿瘤的免疫治疗:

  肿瘤的生物治疗是以免疫治疗为基础发展而来的。传统的免疫治疗可分为特异性主动免疫、非特异性主动免疫、特异性被动(过继)免疫和非特异性被动(过继)免疫(表30-1)131。

  

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  (注明:表30-1来自“现代肿瘤学”)

  细胞因子治疗概述:

  细胞因子( cytokines)是由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)及其相关细胞(血管内皮细胞、成纤维细胞等)合成和分泌的调节其他免疫细胞或靶细胞功能的生物活性物质,属小分子多肽或糖蛋白。按其细胞来源,细胞因子分为淋巴细胞产生的淋巴因子( lymphokine,包括IL-2、IL-3、IL4、IL-5、IL6、IL-9、IL-10、I-12、I-13、I-14、IFN-γ、TNF-β、 gm-csf等)、单核-巨噬细胞产生的单核因子( monokine,包括IL-1、ⅡL6、IL-8、TNF-α、G-CSF、M-CSF等)和其他细胞(上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等)产生的细胞因子(如EPO、IL-7、IL-11、SCF、I8、IFN-β等),但不包括免疫球蛋白、补体及一般的生理性细胞产物。按其主要功能,细胞因子分为白细胞介素( interleukin,IL)、干扰素( interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、集落刺激因子( colony stimulating factor,CSF)、转化生长因子β( transforming growth factor-B,TGF-B)、趋化因子家族( chemokine family)和其他细胞因子。细胞因子种类繁多,生物学活性广泛,作用机制各异。

  一般具有以下共同特点:

  1.低分子量的分泌型蛋白质,分子量<80 0000

  2.产生具有多元性,即单刺激可使同一细胞分泌多种细胞因子,一种细胞因子可由多种细胞产生,并作用于多种靶细胞

  3.正常静息状态细胞极少储存,需经激活后合成分泌

  4.生物学效应极强,导致细胞行为的改变

  5.以非特异方式发挥作用

  6.大多通过自分泌或旁分泌方式短暂地产生并在局部发挥作用

  7.需与靶细胞上的高亲和性受体特异结合发挥生物学效应

  8.构成细胞因子网络相互诱生、调节和影响

  细胞因子的抗肿瘤机制包括以下几个方面:

  ①控制癌细胞的生长和促进分化

  ②调节宿主的免疫应答

  ③对肿瘤细胞的直接毒性作用

  ④破坏肿瘤细胞血管和营养供应

  ⑤刺激造血功能,促进骨髓恢复

  目前,应用于肿瘤生物治疗取得较好疗效的细胞因子主要有IL-2、IFN-和TNF-等

  免疫细胞过继治疗:

  过继性细胞免疫治疗( adoptive cellular immuno-therapy,ACI)是通过输注免疫活性细胞,增强肿瘤患者的免疫功能达到抗肿瘤效果的一种免疫治疗方法。

  以肿瘤细胞为靶细胞,具有直接杀伤肿瘤细胞作用的免疫活性细胞主要包括NK细胞、杀伤性T细胞(CTL)和巨噬细胞3类细胞。过继性细胞免疫治疗不仅使患者被动接受自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞,补充体内细胞免疫功能,而且可直接或间接调动患者本身的特异性和非特异性抗肿瘤机制。过继性细胞免疫治疗是近年肿瘤生物治疗中最活跃的领域之一。

  自20世纪80年代初Rosenberg等首先报道应用IL-2/LAK细胞治疗晚期肿瘤获得成效以来,免疫活性细胞过继治疗在世界各国引起极大重视。目前用于肿瘤过继免疫输注治疗的主要是淋巴因子激活的杀伤细胞( lymphokine activated killer cells,LAK细胞)、肿瘤浸润淋巴细胞( tumorinfiltrating lymphocytes,TL)和细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine inducedkiller cells,CIk细胞)。

  (注明:本文参考为现代肿瘤学”,主编:汤钊猷)


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