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“三国时代”(上) | 细胞免疫治疗

  “三国时代”(上) | 细胞免疫治疗

  原创 肆叁壹期 研发客 2017-08-02

  

  撰文 | 王文博

  wbwangsimm@gmail.com

  在细胞免疫治疗(Cellular Immunotherapy)领域的公司很多,能上市融资或在业内比较优秀的企业也不在少数。本期文章主要向读者介绍在细胞免疫治疗领域起带头作用的几家公司。它们可以被称为细胞免疫治疗领域的“三驾马车”:Novartis AG、Kite Pharma和Juno Therapeutics。本期文章的关注点主要在以下几个方面:公司的发展历史;公司的核心产品和产品线;公司的领导层构成;公司的未来前景预期。

  在以后的文章中,还会介绍其他已经上市的涉及细胞免疫治疗的企业,包括Cellectis、Bluebird Bio、Bellicum Pharmaceuticals、Adaptimmune、Lion Biotechnologies等。

  瑞士化学药巨头Novartis AG

  发展历史:跨国医药巨擘

  Novartis这个名字源于拉丁文Novae artes,本意为“新技术”。Novartis的寓意是利用科学研究、设想和新技术更好的造福人类。在中国,Novartis译为诺华,取意“承诺中华”,即承诺通过不断创新的产品和服务,致力于提高中国人民的健康水平和生活水平。

  Novartis起源于三家瑞士巴塞尔的化学品公司:Geigy、Ciba和Sandoz。1758年,Johann Rudolf Geigy-Gemuseus在瑞士巴塞尔创建名为J.R.Geigy的贸易公司,主要业务涉及材料、化学品、染料和药品。1859年,Alexander Clavel开始在自己的工厂里生产化学染料,这是Ciba的早期原型。后来,经过并购重组,在1884年形成了Ciba公司。

  1886年,化学家Alfred Kern博士和Edouard Sandoz博士在巴塞尔创立Kern&Sandoz,最早生产化学染料,之后进入化学药生产领域,这就是Sandoz的前身。经过二战时期的分分合合,1970年,Geigy和Ciba合并,公司名为Ciba-Geigy。

  

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  Novartis早期创始人之一Johann Rudolf Geigy-Gemuseus一家

  图片来源:诺华网站

  随后在1996年,Ciba-Geigy和Sandoz合并,形成了今天的Novartis,总部仍然位于瑞士巴塞尔。就在Novartis成立1年后,她的中国总部也在北京成立了。2015年,Novartis经过一系列的交易后将主业放在三个部门:Pharmaceuticals、Eye Care (Alcon;2010年被Novartis买下)和Generic medicines(Sandoz)。此外,Novartis还占有另外一家瑞士公司Roche 33.3%左右的股份,但并没有控制权。

  作为一家瑞士企业,Novartis同时在瑞士证券交易所(Swiss stock exchange)和纽约证券交易所(NYSE)上市融资。在纽交所,Novartis市值近2000亿美金。目前,Novartis约有11.9万雇员,销售网络遍布全球155个国家,是当之无愧的“跨国医药巨擘”。

  核心产品:偏化学,轻生物

  一种产品,不管是创新产品还是仿制产品,对医药企业来说,销量最好的就是核心产品。下图是2016年Novartis上市药品销售前十位。

  

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  在Novartis全球销售额前十的上市药物中,化学药有8个,单抗药只有两个(红色字体),其中Ranibizumab(Lucentis)由Genentech开发(Roche授权),它是来源于Bevacizumab(Avastin)的抗体片段(Fab),主要用于治疗老年黄斑变性。一些研究发现Avastin与Lucentis疗效类似,但是价格要比Lucentis便宜得多。Lucentis能否在未来稳定的站住市场还未可知。Secukinumab于2015年才刚上市。

  包括Secukinumab在内,目前已经有三个针对IL17A信号通路的单抗获得FDA批准(另外两个:Brodalumab/Valeant Pharmaceuticals North America和Ixekizumab/EliLilly and campany)。虽然Secukinumab是第一个上市的,但是三者都被FDA批准用于治疗银屑病。Gleevec风光不再,销售额已经明显下滑。Gleevec在美国和欧洲的核心专利都已到期,未来必将面临强大的仿制药竞争。Novartis的化学基础深厚众所周知,但是在生物药如单克隆抗体药物方面目前并不占绝对领先的地位。

  研发管线及分析:CTL019或成支柱

  Novartis的在研产品线涉及很多疾病领域。在肿瘤领域,有7个新药已经提交新药上市申请,6个新药在III期临床。细胞免疫治疗产品CTL019(tisagenlecleucel-T)在儿童和青少年复发难治性B-ALL的临床应用很可能在十月份率先获得FDA的批准。

  CTL019是宾夕法尼亚大学June课题组及其合作伙伴开发的靶向CD19的细胞免疫治疗方法。2017年3月29日,诺华宣布FDA授予Tisagenlecleucel-T BLA优先评审资格,稍早于其竞争对手Kite。最近,针对诺华的BLA申请,FDA安排了针对Tisagenlecleucel-T的ODAC(Oncologic Drugs Advisory Committee)听证会,以讨论是否授权Tisagenlecleucel-T用于治疗3到25岁患有复发/难治性B-ALL的病人。

  据诺华网站介绍,在7月12日的听证会中,FDAODAC专家组一致建议Tisagenlecleucel-T通过评审,这样的结果是基于ODAC评审委员会对CTL019在复发难治性B细胞ALL治疗相关项目的评估,其中就包括由诺华主导的名为ELIANA的全球单臂、开放标签、多中心II期临床试验。这一消息受到整个医药界人士的关注,这一天也必然是细胞治疗历史上的重要时刻之一。在公布这个利好消息后,Novartis的美股股价也有小幅上扬。ODAC的评审意见虽然不能保证FDA一定能够授权Tisagenlecleucel-T上市,但是通常情况下FDA会听从ODAC的意见。有趣的是,CTL019项目的poster girl Emily Whitehead一家也参与了听证会,Emily的父亲Tom Whitehead还被邀请在ODAC专家面前发表讲话。

  下表总结了Tisagenlecleucel-T在申请上市过程中的关键性事件。

  

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  在小规模临床试验中,CTL019在其它B系血液癌症领域,如成人ALL、CLL、DLBCL(diffuselarge B-cell lymphoma)等还有很大的应用潜力。尤其是在DLBCL领域。

  2017年4月18日,Novartis公布CTL019(tisagenlecleucel)在治疗成人复发难治性DLBCL领域获得FDA突破性疗法认定,这也是CTL019第二个获得突破性疗法认定的适应症。

  2017年6月7日,Novartis公布CTL019在治疗复发难治性成人DLBCL领域的治疗结果。该结果来源于Novartis与宾大合作进行的全球多中心(27试验点,4个国家)II期临床试验JULIET(NCT02445248)。中期结果显示,病人三个月的总体反应率(ORR)为45%(51位病人中的23位),其中37%为完全缓解(CR),8%为部分缓解(PR)。所有获得安全缓解的病人在数据采集时仍然保持完全缓解状态。该试验完整数据将于2017年底公布并作为新药上市申请的重要材料。而DLBCL也是Kite Axicabtagene ciloleucel在进行中的ZUMA-1临床试验的适应症之一。因此,Novartis和Kite马上要在DLBCL,甚至是其他侵袭性NHL(Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma)领域展开正面竞争。

  Novartis的利好消息不断,因此我们有理由推测,未来CTL019很可能成为Novartis的销售支柱产品之一。

  合作与研发:坚定的做先行者

  Novartis在全球有很多合作单位,自己也有研究所。Novartis在2002年建立了总部位于Cambridge,Massachusetts的Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR)。目前NIBR在全球有6000名科学家和医生,她被Novartis视为公司的创新引擎。

  在此,我们主要关注Novartis在细胞免疫治疗领域与宾大的合作。早在2012年8月,Novartis就与宾大签署了合作协议。根据合作协议,Novartis享有宾大antiCD19CART(CTL019)在CLL以及未来其他疾病领域的全球独家授权。人们现在觉得这是一个非常英明正确的投资,但在当时,这种合作还是有一定风险的。

  笔者认为主要有四个原因:一,antiCD19CART疗法的临床数据在2012年还比较少,这种疗法能否有广泛的临床应用还不确定;二,这种个性化的疗法与传统的药物有着很大的区别,制备过程复杂,在医药市场上尚无先例,因此能否顺利通过药物监管机构的审核而进入市场还不明确;三,该疗法生产过程复杂,生产时间冗长,导致这种疗法会非常昂贵。因此,这种疗法能否成为好的项目,能否很好盈利还有很多人质疑;四,Novartis的CTL019还涉及专利纠纷,因为antiCD19scFv-41BB-Zeta的设计专利并非宾大所有。但作为一个以化学药起家的医药巨头,Novartis坚定地要做CAR-T市场推广的先行者。Novartis目标就是要将这种疗法推向市场,并将其应用到其他的癌症领域。

  从2012年至今5年多的时间,Novartis投入了很多资金和资源。在CAR-T产品线上,Novartis一直与宾大保持合作关系,这也保证Novartis在细胞治疗领域有更多的创新产品研制出来。如上文所说,宾大已经形成了很好的免疫治疗和转化医学的研究氛围,除June教授团队外,很多优秀的科学家都在这个领域有突出的研究成果。这其中就包括目前由宾大资助的人源化antiCD19scFv-CAR-T(CTL119/NCT02640209)项目和BCMA-CAR-T (NCT02546167)项目。

  2017年5月30日,诺华网站公布了CTL119与Brutonstyrosine kinase (Btk)抑制剂ibrutinib(AbbVie)联合治疗复发难治性CLL或SLL的小规模临床试验结果。入组的病人均已服用Ibrutinib超过6个月切并未获得完全缓解。初步结果显示,在可评估的9个病人中,有8人在3个月后骨髓中已检测不到CLL细胞,剩下的1位病人获得部分缓解。该试验的PI为年轻澳洲科学家Saar Gill医生。

  目前,已经有多家细胞免疫治疗企业在研制人源化或者全人antiCD19scFv-CAR-T,以期减少免疫系统尤其是抗体对CAR-T细胞的排斥,从而增加CAR-T细胞在人体内的持续性。NCT02546167也是由宾大资助的一项开放标签、单中心预临床试验。主要目的是评估BCMA (B-cell maturation antigen)特异性CAR-T在治疗成人多发性骨髓瘤患者上的安全性和可用性。PI为宾大Abramson 癌症中心的Adam Cohen医生。鉴于目前Blue bird和南京传奇生物在BCMACART上的优异结果,BCMA肯定会成为CART领域的竞争热点之一。

  未来预期: 化学药巨头能否跟上脚步

  在细胞免疫治疗领域,Novartis的CTL019(tisagenlecleucel-T)研发进度稍快于Kite的Axicabtageneciloleucel(Aggressive NHL),两者有可能是第一批上市的CAR-T产品。

  但是,在2016年,Novartis砍掉cell andgene therapies unit整个研发部门。一部分人员被分配到其他部门,120名员工被解雇。导致很多中高层管理人员另谋他处。笔者猜测领导者应该是觉得CAR-T在实体瘤领域没有很大应用空间,而Novartis与宾大又有着很多合作,自己建立这个没有太多成果的部门显得冗余。

  对于大公司,精简人员,减少浪费无可厚非。但是,这个决定也有一定的消极作用,它直接导致Novartis在cell and gene therapies领域自身研发能力的降低,很可能对Novartis未来在生物药领域的发展造成一定影响。例如,宾大在把CTL019授权给Novartis后,由June教授和优秀的华人科学家赵阳兵教授(在以后的文章中将向大家详细介绍)主导建立了创新公司Tmunity therapeutics。以后自己研发的产品很可能不再与Novartis合作,或者说以后二者的合作关系会更加微妙。

  宾大的其他科学家也都在积极准备建立自己的公司进行融资。在这个缺少优质项目的年代,不论在美国还是中国,细胞治疗企业融资都不是一件难事。虽然,Novartis仍然在很多项目上还在和宾大的一些课题组合作,比如人源化的antiCD19scFv-CAR-T、BCMA-CAR-T和meso-CAR-T等,但因为Tmunity和其他宾大spinoff公司的存在,在合作中宾大的选择面和筹码显然更多了。

  其实这不是特例,Novartis的单克隆抗体研发能力在国际上也不具绝对领先地位。在热门的免疫检查点抑制剂领域更是看不见她的身影。在该领域唯一的新闻就是在2017年6月5日,Novartis与BMS (Bristol-Myers Squibb)达成的一项临床研究合作协议。按照协议,二者将共同研究评估诺华的Mekinist (trametinib)和BMS的Opdivo (nivolumab) 或者Opdivo + Yervoy (ipilimumab)联合治疗具有微卫星不稳定性性的转移性结直肠癌(MSS mCRC pMMR)。

  因此,在生物药领域,诺华的自身研发能力和医药巨头的地位是不相符的,只能利用自己在制药行业内的优势(包括推进全球范围的临床试验、申请上市以及遍布全球的销售网络)和资本力量,通过合作并购或者授权的方式来增加新的产品线。其实这也是国际大型药企的通病。很多大型制药公司自身的研发创新能力远远不及创新型小公司,很多情况下都是通过授权或者直接通过并购获得新产品,而这些途径成本一般是很高的,竞争必然是激烈的。

  与此同时,Novartis在该领域的竞争者并没有在研发上止步。实体瘤上,Kite Pharma和Juno therapeutics有很多CAR-T和TCRT的产品线,未来二者成为新的医药巨头的潜力是存在的。结合Novartis前身是三家专业的化学药生产和销售的企业以及在售产品以化药为主,不免让人猜测Novartis以后在生物药尤其是细胞疗法的研发、生产和并购重组中能否再次夺得先机,保持优势。在这个免疫治疗和细胞疗法兴起的新时代,各大巨头争相并购,新势力也在逐渐崛起,这个化学药巨头能否跟上脚步值得关注。

  美国”犹太帮”Kite Pharma

  发展历史:近年快速崛起

  Kite Pharma由犹太人ArieBelldegrun医生建立于2009年,总部位于加州洛杉矶郊区的Santa Monica。Kite创立之时,Belldegrun医生打算做癌症疫苗,但在2010年,NCI(美国国家癌症研究院)在研的antiCD19CAR-T在一个病人身上效果很好(也就是Rosenberg在Blood上发表的结果)。另一方面,宾大Carl June团队与Novartis的合作已如火如荼的开展起来。这些导致Belldegrun医生最终将包括CAR-T和TCRT在内的细胞免疫疗法作为Kite的主营业务。

  在2011年3月,Kite在初始轮融资中获得1500万美元的资金支持。2014年,Kite向美国证券交易委员会(SEC)注册IPO (Initial public offering),并于1个月后进行IPO,登陆Nasdaq。2015年是Kite公司快速扩张的一年,在这一年,Kite分别与Amgen、Bluebird Bio、Leukemia and Lymphoma Society、the Netherland Cancer Institute(NKI)、Alpine Immune Sciences和GE Global Research展开合作,并收购了来自荷兰的T-Cell Factory公司。

  2016年,Kite同样发展强劲,此年Kite分别与Leiden University Medical Center、Genentech、Cell Design Labs、UCLA以及细胞和基因治疗软件和分析平台公司Vitruvian Networks建立了合作关系。

  2017年是Kite寻求产品上市和国际市场扩张的一年。在这一年,Kite与日本的Daiichi Sankyo和中国的上海复兴医药建立合作关系。3月,Kite提交其产品Axicabtagene Ciloleucel的美国生物制剂许可申请(BLA)。5月,Kite的AxicabtageneCiloleucel获得FDA的优先评审资格。

  Kite成立距今8年,从一个只有几个人的小公司发展到现在市值超60亿美金的大公司,她的快速发展模式值得整个医药界关注。

  核心产品:KET-C19即将上市

  Kite目前并没有上市产品。和其他细胞治疗领域的公司一样,最有可能在近期上市的产品就是antiCD19CAR-T,Kite将其命名为KET-C19。根据不同的疾病应用,Kite公司将KET-C19在新药IND的临床试验命名为ZUMA-1到ZUMA-9。在研项目中,进展最快的是ZUMA-1,它是针对DLBCL、PMBCL和TFL等NHL(Non-Hodgkin Lymphoma)的临床试验。该项目最有可能在2017年上市,Kite早已经为该疗法起了Axicabtagene ciloleucel作为商品名。

  下面主要介绍一下Kite核心产品AxicabtageneCiloleucel(KET-C19)开发历程中的关键事件:

  2015年12月,AxicabtageneCiloleucel在治疗DLBCL、TFL和PMBCL等NHL领域获得FDA突破性疗法认定。

  2017年2月28日,Kite公布AxicabtageneCiloleucel治疗侵袭性NHL(Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma)的积极初步临床结果,其中就包括DLBCL(cohort 1)、TFL和PMBCL(cohort 2)。数据来源于正在进行的ZUMA-1临床试验(NCT02348216)。

  

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  2017年3月31日,Kite完成AxicabtageneCiloleucel(KET-C19)在治疗复发难治性侵袭性NHL领域的BLA申请提交。

  2017年5月26日,AxicabtageneCiloleucel的BLA申请获得FDA优先评审资格。这是首个显示出对侵袭性NHL积极临床结果的在研的CAR-T产品。PDUFA(PrescriptionDrug User Fee Act)的预计裁定日期为2017年11月29日。

  跟宾大一样,Kite目前使用的anti-CD19-28-CD3zetaCAR结构的设计专利并不在Kite或者NCI手中。该结构专利由Michel Sadelain教授开发,目前为Juno公司所有。这种形势总体上对Kite是不利的。因此,快速发展、上市并占领市场是Kite现在最需要做的事。将一种细胞疗法在美国快速推向临床并上市,本身就是很大的竞争壁垒。Kite最大的优势是她在全球有包括NCI在内的很多顶级研究单位的支持,为其后续产品的开发和公司未来的发展奠定了基础。

  研发管线:支柱产品可期

  截止到2017年6月,在CAR-T领域,Kite共有11项在研疗法。其中涉及KEC-C19的七项。TCRT领域,Kite共有8项在研疗法。

  Kite的CAR-T产品线包括:

  

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  Kite的TCRT产品线包括:

  

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  蓝色字体为KET-C19相关的项目。

  DLBCL = diffuse large b-cell lymphoma; PMBCL= primary mediastinal b-cell lymphoma;

  TFL = transformed follicular lymphoma; NHL= non-Hodgkin lymphoma;

  CLL = chronic lymphocytic leukemia; MM =multiple myeloma

  MCL = mantle cell lymphoma; AML = acutemyeloid leukemia;

  ALL = acute lymphoblastic leukemia

  在CAR-T产品线上,除了CD19相关的产品,就只剩下靶向BCMA和CCL-1的两个产品,而他们还没有进入临床阶段。所以,未来这两个产品能否成为支柱产品还遥不可知。

  在TCRT产品线,进展最快的项目也只在临床I期。目前处在临床阶段的TCRT产品包括:MAGEA3/A6 (NCI)、KITE-718 (MAGE A3/A6)、MAGE A3(NCI)和HPV-16 E6&E7(NCI)。非常奇怪的是Kite已于2014年从NCI获得NY-ESO-1TCR的全球授权,而且NY-ESO-1TCR已经进入临床阶段,但却并未出现在Kite TCR研发管线内。此外,初步的临床试验表明,靶向MAGE A3的TCRT细胞安全,并有一定的疗效。但是和antiCD19CAR相比,远远没有达到大众对细胞免疫治疗的预期。再加上细胞免疫治疗的高成本和复杂性,TCRT产品能否明显超越传统疗法,并被市场和监管机构认可还未可知。

  核心成员:企业家Belldegrun医生

  在这个部分,主要向大家介绍Kite现在的CEO,Belldegrun医生。他是成功的医生、科学家和企业家。另外简要介绍团队其他成员。

  Kite公司CEO 为Belldegrun医生,医学博士,FACS(Fellow ofthe American College of Surgeons)。他1949年出生于以色列,现年68岁。他于1974年在以色列Hebrew University of Jerusalem(耶路撒冷希伯来大学)获得MD。1976到1979年,他在以色列WeizmannInstitute of Science做博士后研究,研究方向为免疫学。1979到1982年,他在Tel Aviv University接受住院医培训。1982到1985年,他在Harvard Medical School接受泌尿外科住院医培训。1985年到1988年,他作为Surgical Oncology fellow在NIH Rosenberg实验室接受培训。1988年之后他来到UCLA,在医学院获得助理教授,并于1994年获得泌尿学教授头衔。现在他还担任UCLA Institute of Urologic Oncology的Director。此外,作为泌尿科医生,他获得AmericanBoard of Urology认证, 他还是American College of Surgeons和American Associationof Genitourinary Surgeons认证会员。此外,他还编写了很多肿瘤学书籍,发表了近500篇科研论文,涉及领域包括:urological cancers、 immunotherapy、 gene therapy和 cancer vaccines。

  除了在生物医学界的贡献,他还是一位创业者,也是一位成功的犹太商人,也是他带领Kite顺利登入Nasdaq。


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