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TREM2/β-catenin调控巨噬细胞焦亡在抗铜绿假单胞菌免疫中的作用研究

  TREM2/β-catenin调控巨噬细胞焦亡在抗铜绿假单胞菌免疫中的作用研究


  【研究背景】铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是一种广泛分布于自然界的革兰氏阴性菌,也是一种常见的条件致病菌。


  PA有胞外酶、鞭毛、内毒素等多种毒力因子,其感染可导致铜绿假单胞菌肺炎、铜绿假单胞菌角膜炎、皮肤感染等多种疾病的发生。


  PA感染后,天然免疫细胞通过其上的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别菌体上相应的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)被活化,一方面通过胞内杀菌系统对PA进行直接杀伤,另一方面产生多种细胞因子、趋化因子等调节免疫炎症反应。


  炎症反应有利于机体清除病原菌,但是过度的炎症反应则会造成组织免疫病理损伤。


  因此,对炎症反应的精确调控在抗感染免疫中至关重要。


  髓系细胞触发受体2(Triggering receptor expressed on myeloid cells,TREM2)是近年来发现的广泛参与免疫调控的细胞膜受体,其在天然免疫中主要发挥负调炎症反应和促进病原体清除的功能,然而其下游信号调控机制仍不清楚。


  有研究报道,在破骨细胞分化过程中,TREM2或其接头分子DAP12的缺失均能抑制β-catenin活化。


  β-catenin是进化上非常保守的分子,在细胞增殖、分化、凋亡等过程中发挥重要作用。


  然而关于β-catenin是否参与TREM-2介导的抗感染免疫仍不清楚。


  除了外源性的PAMPs之外,模式识别受体还能感知由于应激刺激或组织细胞损伤而产生的一些内源性危险信号,又称损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),从而参与免疫和炎症的活化调控过程。


  NLR是一类重要的胞内模式识别受体,其家族成员众多,其中NLRP3(NLR family,pyrin domain containing 3)研究最多,可以被多种配体激活,从而参与炎症小体的组装活化,以及Caspase-1和IL-1β的剪切、成熟和释放。


  Caspase-1的活化还可以诱导一种介于细胞凋亡与坏死间的特殊性的程序性死亡,即细胞焦亡(Pyroptosis,又称炎症坏死)。


  目前,关于NLRP3炎症小体及细胞焦亡在抗感染免疫中的调控作用仍存在较大争议。


  本文主要关注细胞焦亡和炎症小体在抗感染免疫中的作用和调控机制,探讨了TREM2/β-catenin对细胞焦亡的调控机制及其在巨噬细胞介导的PA清除中的作用;此外还阐明了NLRP3炎症小体通过诱导巨噬细胞自噬,促进PA免疫逃逸的作用机制。


  上述内容为PA感染性疾病的免疫学防治提供了新的理论依据。


  第一部分:TREM2/β-catenin调控巨噬细胞焦亡在抗铜绿假单胞菌免疫中的作用研究【研究目的】探讨TREM2/β-catenin对细胞焦亡的抑制作用,以及在巨噬细胞抗PA感染中的作用。


  【研究方法】1.t在RAW264.7细胞中沉默TREM2,PA感染后,Western Blot检测β-catenin的蛋白水平、磷酸化水平和入核情况,Real-time PCR检测β-catenin下游靶基因的表达;2.t在RAW264.7细胞中沉默TREM2,同时过表达β-catenin,PA感染后,CFU(colony-forming unit)实验检测细胞杀菌能力,流式检测ROS的产生和细胞死亡,LDH释放实验检测细胞毒性,ELISA检测IL-1β产生,Western Blot检测相关蛋白水平。


  3.t在RAW264.7细胞中沉默TREM2,同时...


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