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Rap1/NF-κB信号通路介导间充质干细胞对呼吸道变应性炎症的免疫调控

  Rap1/NF-κB信号通路介导间充质干细胞对呼吸道变应性炎症的免疫调控


  呼吸道变应性炎症包括变应性鼻炎及哮喘,全球的患病率正在逐渐攀升。


  目前临床上常用的治疗手段均有明显局限性,而最近研究表明间充质干细胞(MSC)可以防治动物呼吸道变应性炎症。


  我们课题组前期证明诱导性多能干细胞来源的间充质干细胞(iPSC-MSC)可明显抑制小鼠呼吸道变应性炎症,但作用机制尚不清楚,在前期基础上拟进一步探讨介导(iPSC-)MSC对呼吸道变应性炎症发挥免疫调节作用的内部机制,力求从干细胞本身即细胞内部变化的角度阐明(iPSC)-MSCs具有免疫调节作用的分子机制,具有一定的理论意义。


  端粒相关抑制和激活蛋白1(Rap1),最开始作为端粒结合蛋白的组成部分被发现,近年又发现其同时具有调节NF-κB信号通路活化的作用,而大量报道表明,NF-κB在MSC的存活、增殖、迁移及免疫调节功能中不可或缺。


  因此,我们的实验目的是:1、利用Rap1基因敲除鼠及沉默iPSC-MSC中的Rap1基因明确Rap1是介导MSCs对呼吸道变应性炎症的免疫调节的关键因子;2、应用体内外变态反应模型,探讨Rap1在iPSC-MSC发挥免疫调节作用中的地位;3、探讨NF-κB在iPSC-MSCs发挥免疫调控作用中的地位及其与Rap1的关系;【方法】1.建立小鼠呼吸道变态反应炎症模型,比较野生鼠及Rap1基因敲除鼠来源的BM-MSC的防治效果;2.应用TNF-α及体外Th2炎症体系刺激iPSC-MSC,检测其中Rap1蛋白的表达;3.沉默iPSC-MSC中的Rap1基因,应用呼吸道变应性炎症小鼠模型和体外Th2炎症体系探讨Rap1在iPSC-MSC发挥免疫调节中的地位;4.对比体外Th2炎症体系刺激下沉默Rap1基因iPSC-MSC及对照细胞株中NF-κB通路的活化情况。


  【结果】1.Rap1基因敲除鼠来源的BM-MSC对小鼠呼吸道变应模型的干预效果明显弱于野生鼠。


  2.在TNF-α及体外Th2炎症体系刺激下,iPSC-MSC中Rap1蛋白的水平明显增高。


  3.沉默Rap1基因的iPSC-MSC干预下,体外Th2炎症体系中IL-4、IL-13水平明显高于对照组。


  4.沉默Rap1基因的iPSC-MSC对小鼠呼吸道变态反应模型的干预效果明显弱于对照组iPSC-MSC。


  5.在体外Th2炎症体系刺激下,iPSC-MSC细胞核中NF-κB蛋白复合体亚基p65出现明显增高。


  而同样Th2炎症体系刺激下沉默Rap1基因的iPSC-MSC细胞核内p65水平弱于对照组iPSC-MSC。


  【结论】1.Rap1是BM-MSC发挥呼吸道变应性炎症免疫调节作用的关键因子。


  2.Rap1也是iPSC-MSC发挥呼吸道变应性炎症免疫调节作用的关键因子。


  3.Rap1介导iPSC-MSC的免疫调节作用可能是通过NF-κB实现的。


  【关键词】呼吸道变应性炎症,BM-MSC,iPSC-MSC,Rap1,NF-κB


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